sv

Analys

Lästid 5 min

För att få fram korrekt analyserade data och kunna publicera resultatet är det bra att redan under planeringsfasen konsultera en statistiker. Tidiga förberedelser är avgörande för att få fram en bra studiedesign, tillräckligt antal studiedeltagare och lämpligt utfallsmått för att kan kunna besvara din forskningsfråga.

Planering före studiestart avgör hur data hanteras och analyseras

Innan den kliniska studien påbörjas bör en plan för datahantering och analys ha tagits fram. Planen kan vara olika detaljerad och kan bestå av några korta rader formulerat i forskningsprotokollet eller som ett längre dokument (statistisk analysplan, SAP) med ett mer detaljerat innehåll. Det är viktigare att datahantering och analys har beskrivits i detalj i en studie som syftar till att ge konfirmerande resultat än i en explorativ studie som syftar till att generera preliminära resultat.
Frågeställning eller hypotes, definition av utfallsmått, val av studieupplägg och efterföljande analysmetoder ska hänga samman och ska kunna förstås som en helhet i protokollet eller analysplanen. Det ska framgå att det man mäter i studien kommer att kunna användas för att besvara frågeställningen. Eventuella interimanalyser, planerade justeringsanalyser för confounders eller subgruppsanalyser bör också beskrivas. Beroende på vilken detaljnivå som är motiverad bör de statistiska metoder som ska användas beskrivas.

Studier med konfirmerande syfte

En konfirmerande studie ska vara baserad på en hypotes som definieras före studiestart och som efter studiens slut kan prövas med hjälp av de data som samlats in och med de metoder som beskrivits i forskningsprotokollet eller analysplanen. Det är viktigt att definiera det primära utfallsmåttet, det vill säga vilken variabel som ska analyseras för att testa den fördefinierade hypotesen. Det primära utfallsmåttet är den variabel på vilken man baserar sin stickprovsberäkning som bestämmer hur många individer som måste delta i studien för att uppnå en viss nivå av statistisk styrka (power) i sin studie. Den metod som används för att beräkna stickprovsstorleken är den som sedan bestämmer med vilken metod som hypotesen ska analyseras.

I en konfirmerande studie är det speciellt viktigt att vidta åtgärder för att så långt det är möjligt förhindra så kallad bias som kan påverka studiens resultat. Om det är en jämförande interventionsstudie så bör det finnas en kontrollgrupp som får behandling med placebo eller golden-standard-behandling. Vilken behandling som tilldelas studiedeltagaren bör avgöras på ett helt slumpartat sätt, så kallad randomisering, och oberoende av studiedeltagarens och forskarens önskan. Studien bör även, i den mån det är möjligt, vara dubbelblind. Dubbelblindning innebär att vare sig studiedeltagaren eller forskaren vet vilken behandling studiedeltagaren tilldelats.

Studier med explorativt syfte

I explorativa studier ställs en eller flera relativt breda frågeställningar som syftar till att generera information på ett område där det inte finns så mycket tidigare kunskap. I det här fallet är det inte relevant att formulera en hypotes som ska prövas. I och med att det inte finns en hypotes som ska prövas så finns det heller ingen anledning att beräkna en stickprovsstorlek. Något primärt utfallsmått behöver inte definieras utan de data som ska samlas in kan beskrivas i forskningsplanen eller protokollet utan inbördes ordning. Explorativa studier utförs ofta utan kontrollgrupp och utan att tillämpa olika metoder så som blindning och randomisering för att reducera bias . Resultatet av explorativa studier redovisas huvudsakligen med deskriptiva mått men även med till exempel konfidensintervall. Statistiska tester kan också förekomma. Syftet är att generera information som kan ligga till grund för konfirmerande hypotesprövning i kommande studier.

Det förekommer konfirmerande studier som även innehåller en explorativ del.

Datahantering när studien är genomförd

När studiens praktiska genomförande är avslutat och all data har samlats i en databas eller en datafil bör man kontrollera att de är kompletta och att det inte finns kvarstående frågor. Om rättningar behöver göras så ska information om rättningarna dokumenteras och sparas.

Om studien är blindad så bör rättningar göras utan att avslöja blindningen för att inte riskera att vissa studiedata tas bort eller korrigeras på felaktig grund. Om det visar sig finnas ett behov av att ändra i analysplanen är det lämpligt att göra dessa innan blindningen avslöjas. Det är viktigt att dokumentera skälen till att analysplanen ändras och att vara tydlig med den informationen när studiens resultat rapporteras och publiceras. Tänk på att en ändrad analysplan kan betraktas som en väsentlig ändring som kräver godkännande av etikprövningsnämnden. Om data från studien inte är blindade kan man låta en oberoende part utföra rättningar och eventuella kontroller av data.

Därefter görs en så kallad stängning eller låsning av studiedata, det vill säga att inget mer får ändras i de rådata som ska ligga till grund för analys. Stängningen av databasen, eller i förekommande fall datafilen, är särskilt viktig i studier med ett konfirmerande syfte men kan efterliknas när det är tillämpligt även i explorativa studier. I studier där man inte har tillgång till en databas med låsningsfunktion är det viktigt att försäkra sig om att en exakt kopia av rådatafilen bevaras i oförändrat skick och inte förvanskas av fortsatt analysarbete.

Rådatafilen eller databasen bör arkiveras för eventuell framtida granskning och kontroll.

Analys av studiedata

Innan studiens frågeställningar analyseras så kan data behöva bearbetas ytterligare. Till exempel kan vissa data behöva användas för att generera den variabel som ska användas i analysen. Ett av de enklare exemplen är vikt och längd som har samlats in i rådatafilen men som måste användas för beräkning när BMI är den variabel som ska ingå i den statistiska analysen. Beräkningar för att ersätta saknade värden i data (imputering) kan också behöva göras. Om imputeringsmetoder används bör dessa vara förspecificerade i forskningsprotokollet eller analysplanen.

De metodval som sedan tillämpas på data för att göra den statistiska analysen bestäms av den forskningsfråga och det studieupplägg som beskrivits i forskningsplanen eller analysplanen. Finns det en primär frågeställning definierad i planen bör analysen av den primära variabeln tydligt skiljas från analyserna av de övriga variablerna vilket också gäller när data senare presenteras. Utan att vara en fullständig förteckning presenteras nedan några exempel på aspekter som kan behöva beaktas i analysfasen.

Multiplicitet

Om många olika behandlingar eller andra interventioner ska analyseras med avseende på samma utfallsmått så bör problemet med multipla jämförelser beaktas och justering av signifikansnivån kan krävas.

Confounders

I studier som inte har ett randomiseringsförfarande är det viktigt att identifiera och på förhand definiera eventuella confounders som huvudanalyserna ska justeras för. En confounder är en variabel som påverkar det primära utfallsmåttet och behandlingsgrupperna i studien. Det finns olika sätt att identifiera confounders till exempel genom DAGs (Directed Acyclic Graphs). Om det finns ett randomiseringsförfarande i studien behövs normalt sett inga justeringar för confounders i efterhand.

Subgruppsanalyser och interaktioner

Om det valda utfallsmåttet samvarierar (interagerar) med en annan variabel förutom studiebehandlingen, så är det ofta av intresse att redovisa sådana interaktioner. Interaktionsvariabeln kan vara en variabel som delar in personerna i subgrupper (till exempel kön eller åldersklasser) eller en kontinuerlig variabel (till exempel ålder eller vikt). Man bör i möjligaste mån ange de variabler och metoder man tänker använda för interaktionsanalyser i sin analysplan. Subgruppsanalyser kan också vara av explorativ natur om det under analysarbetet visar sig att det finns tidigare okända interaktioner.

Interimanalyser

Interimanalyser är analyser som görs under tiden som studien pågår och syftar till att ge en rekommendation om studien ska fortsätta eller stoppas i förtid. Eftersom genomförandet av interimanalyser påverkar stickprovsstorleken i studien är det viktigt att de planeras noggrant redan i studieprotokollet. Dessa analyser genomförs oftast av studiens data safety and monitoring board (DSMB) som är en oberoende granskningsgrupp. Eventuellt avslöjande av blindning ska bevaras inom den oberoende gruppen och all personal som arbetar med studien ska förbli blind för resultaten av sådana analyser. Undvik oplanerat genomförda interimanalyser eftersom de kan försvaga förtroendet för de slutsatser som har dragits.

Särskilda regler för läkemedel och medicinteknik

Det finns särskilda regler att förhålla sig till när det gäller analys av studier på medicintekniska produkter som genomförts med tillstånd av Läkemedelsverket.

Särskilda regler för medicinteknik

De principer för datahantering och analys som presenteras i avsnittet ovan gäller även för medicintekniska studier. Specifikt för kliniska studier på medicinteknik som kräver tillstånd från Läkemedelsverket är att standarden för god klinisk praxis, ISO 14155, ska tillämpas. Det innebär bland annat att det finns ett antal statistiska överväganden som ska beskrivas i den kliniska prövningsplanen, se Annex A.5-A.8 i standarden. För tillståndspliktiga studier ska dessutom frågeställningen grundas i den information som riskhanteringsprocessen och den kliniska utvärderingen ger med avseende på vilka kliniska data som behöver tas fram i syfte att bevisa produktens säkerhet och prestanda. Läs mer om detta i steget Idé. Eventuella avsteg från prövningsplanen när det gäller de statistiska aspekterna på studien måste värderas med avseende på om de ska betraktas som väsentliga ändringar som ska godkännas av Etikprövningsmyndigheten och Läkemedelsverket innan de kan genomföras.

Konfirmerande studier på medicintekniska produkters säkerhet och prestanda bygger ofta på att produkten jämförs med en befintlig metod eller behandling och på så sätt kan man visa att produkten fungerar lika bra eller bättre. Den här typen av studier bör vara randomiserade och blindade för att undvika bias. För medicintekniska studier kan det vara svårt att lägga upp studien utifrån dessa kriterier, bland annat för att det kan vara omöjligt att ta fram en identisk placebo eller jämförelseprodukt och det kan också vara olämpligt att använda en prospektiv kontrollgrupp av olika skäl. Nedan presenteras några olika sätt att hantera de utmaningar som medicintekniska studier innebär. 

Medicinteknisk produkt med terapeutiskt syfte

Kontrollgrupp: Om det är möjligt att använda en prospektiv kontrollgrupp som behandlas med en standardbehandling så är det att föredra. I annat fall kan det vara möjligt att använda sig av en historisk kontroll där man vet att en viss behandling eller avsaknad av behandling har ett visst utfall som då kan jämföras med utfallet i studien.

Randomisering och blindning: Med en historisk kontroll förloras förstås möjligheten att randomisera och blinda behandlingen. Med en prospektiv kontrollgrupp kan det ändå vara svårt att hålla studiedeltagaren och prövaren blindade om ingen placebobehandling kunnat tas fram. Då kanske en oberoende utvärderare kan göra bedömningen av behandlingsresultatet på ett blindat sätt (det vill säga utan att veta vilken behandling studiedeltagaren är randomiserad till).

Medicinteknisk produkt med diagnosiskt syfte

Kontrollgrupp: Ofta finns en standardmetod för att ställa diagnos på området. Denna metod har en känd förmåga att ställa en specifik diagnos (så kallad sensitivitet och specificitet) som kan användas i jämförelse med prövningsproduktens resultat.

Randomisering och blindning: I vissa fall kan deltagare i diagnostiska studier vara sin egen kontroll, det vill säga att de genomgår två typer av undersökningar där en är en undersökning med standardmetoden och en är en undersökning med prövningsprodukten. För en ökad säkerhet för studiedeltagaren diagnosticeras studiedeltagaren enligt standardmetoden. En oberoende läkare kan dock ställa diagnos från standardmetoden och från prövningsprodukten på ett blindat och randomiserat sätt för att se om diagnoserna som genererats av respektive metod överensstämmer.

Liksom vid alla kliniska studier rekommenderas att studieupplägg, datahantering och analys vid behov diskuteras med en statistiker. Det finns vägledande information om medicintekniska studieupplägg och statistiska överväganden på EU-kommissionens webbplats (MEDDEV 2.7/4)länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster. I det vägledande dokumentet MEDDEV 2.7/2länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster kan man läsa om hur myndigheter ska bedöma inkomna anmälningar om kliniska studier på medicinteknik med avseende på just studiens upplägg. International Medical Device Regulators Forum har tagit fram ett vägledande dokumentlänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster i hur medicintekniska mjukvaror kan utvärderas. ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trialslänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster är ett dokument främst utarbetat för kliniska läkemedelsstudier, men de statistiska principerna kan tillämpas även på medicintekniska studier.

ECRIN har upprättat en databas över utfallsmåttlänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster som använts i studier på olika typer av medicintekniska produkter. Här kan man få tips på hur andra har valt att mäta produkters effekt och prestanda. Dessutom kan en harmonisering av utfallsmått underlätta framtida meta-analyser och sammanställningar av evidensläget för produkter som utvärderas på samma sätt.

Om produkten är aktuell för den amerikanska marknaden finns det redan innan ansökan om att släppa produkten på marknaden möjlighet att få rådgivning kring den kliniska studiens upplägg och frågeställningar från den reglerande myndigheten, FDAlänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster. Detta är vanligtvis inte möjligt i Europeiska länder där så kallade anmälda organ granskar uppfyllnaden av de väsentliga kraven först efter genomförda kliniska studier. Läs mer om att formulera en frågeställning under avsnittet Idé.